在人类和小鼠中发现的酶调节巨噬细胞为将小鼠中的发现转化为人类疗法打开了大门。资料来源：Issey Takahashi
肾脏纤维化是一种致命的炎症性疾病，导致肾脏变硬和失去正常功能。该疾病与一种被称为巨噬细胞极化的机制有关。巨噬细胞是协助身体对抗感染和修复组织的白血球，在应对其微环境的变化时发生极化。这种极化导致两种不同类型的巨噬细胞：引起炎症的M1，和拥有抗炎和组织修复能力的M2。
由于巨噬细胞的极化受到严格控制，并涉及多个信号通路和调控网络，这一过程的不平衡在许多炎症性疾病中很常见。在肾脏纤维化患者中，M1和M2巨噬细胞之间存在着不平衡。在这种情况下，通常抑制炎症的M2巨噬细胞过度增殖，并分泌出促进纤维化的因素。
尽管这些失衡可能是治疗目标，但由于对参与肾脏纤维化的巨噬细胞极化机制仍知之甚少，这一点受到阻碍。此外，巨噬细胞极化的分子机制在小鼠和人类之间几乎没有共同之处，这使得在小鼠身上获得的研究结果难以转化为人类疾病。
名古屋大学的一个研究小组由助理教授辰川秀树、研究生筱田芳树和研究生院的清高仁美教授领导，与环境医学研究所的菅南孝义教授和田中美亚子讲师合作，发现了一种与小鼠和人类模型中的肾脏纤维化有关的酶，称为蛋白交联酶转谷氨酰胺酶（TG2）。他们的发现为将小鼠模型的发现转化为人类患者的治疗方法提供了可能。
正如其名称所示，TG2参与了蛋白质中氨基酸残基的交联。在纤维化模型中，TG2通过交联过程诱导另一种酶，花生四烯酸氧化酶（ALOX15）。由于以前的研究报告称ALOX15参与了M2巨噬细胞的诱导，该小组的研究结果表明，TG2的活动通过利用ALOX15使M2巨噬细胞极化而加剧了肾脏纤维化。
"巨噬细胞极化，通过交联酶促进纤维化，在人类和小鼠中都有类似的诱导机制，"辰川秀树说。"通过针对巨噬细胞功能的调节，我们希望开发出治疗由促进和抑制炎症之间的不平衡引起的各种疾病的方法，如纤维化、癌症和动脉硬化"。
他们的研究还表明，为乳糜泻开发的抑制TG2的药物可以被重新利用来治疗纤维化。辰川说："TG2也将小麦谷蛋白转化为胶质蛋白，这是已知的导致谷蛋白敏感性（乳糜泻）。一种TG2抑制剂已被开发出来用于治疗这种乳糜泻，目前正在进行临床试验。我们相信这种抑制剂可以用于治疗纤维化，因为包括我们小组在内的研究人员已经发现，给予TG2抑制剂可以抑制肾脏、肝脏和肺部纤维化模型的发病机制。"
