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活细胞机器人。｜来源：Douglas Blackiston
作者｜汤波 分子生物学博士
编辑｜陈天真
说到机器人，你想到的大概是有着金属身体，由计算机程序给出指令、自动执行任务的智能机器。不过，科学家正在利用DNA、细胞创造出一些“生物机器人”，它们可以在生物体中自动执行一些特殊任务，比如给癌细胞送药、清除体内微塑料等。
例如，用青蛙细胞创造出的一种名为“xenobots”的生物机器人，乍一看像是变形虫之类微小的水生生物，一会儿绕着什么东西转圈，一会儿来回巡逻，放佛在寻找什么。
与金属和塑料机器人不同，它们不仅可以进行新陈代谢，受到损坏后能自我修复，还会响应彼此的存在，表现出群体行为，甚至可能为多细胞生命的起源提供新视角。
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活细胞机器人xenobots。｜来源：Douglas Blackiston, Quanta Magazine
“带货”DNA纳米机器人
我们研究机器人，最主要目的是让它们自动完成一些任务。对于生物机器人而言，最主要的一个用途就是“带货”，比如给癌细胞带点药，让它们稀里糊涂被毒死。
可是要怎么制造生物机器人呢？科学家首先瞄上了DNA。
DNA具有自我折叠的特性，可以像玩折纸游戏一样，自行折叠和组装成形状各异的二维图案或三维空间结构，如五角星、笑脸、美洲地图以及立方体等，被认为是理想的带药载体。
2012年，哈佛医学院的遗传学家乔治·丘奇（George Church）教授带领两位博士，首次完成DNA给药机器人的概念设计。他们经过精确模拟计算，将一段7300多个碱基对的长单链DNA和近200个碱基对的短单链DNA组装成一个六边形的DNA纳米管，管腔内可以搭载一些蛋白和其他药物分子。
DNA纳米管可以识别特定的细胞表面抗原，从而准确找到并结合到癌细胞上，然后自动开启表面的分子开关，将封闭的纳米管打开，释放出搭载的药物分子，直接杀死癌细胞，甚至让癌细胞自杀。
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六边形DNA纳米管。｜来源：Science
2018年，DNA纳米机器人的实际抗癌效果在动物体内实验中得到验证。在《自然生物技术》杂志发表的一项研究中，DNA纳米机器人携带着凝血酶（血液中重要的凝血因子，可形成血栓）进入小鼠的肿瘤组织，结果在肿瘤组织内形成血栓，导致肿瘤细胞无法得到足够的养分而生长停滞，甚至被活活饿死。
之后，研究人员在巴马小香猪体内观察到类似情况，证明DNA纳米机器人有望成为癌症治疗的新武器。
活细胞机器人也能带货?
之所以选择DNA机器人带药，主要是因为DNA具有生物相容性且容易降解，也就是说DNA机器人既能精准“带药”，又不会给身体惹麻烦。
既然DNA可以，活的细胞是不是也可以呢？生物学家又想到让细胞组团来带货。
2020年初，计算机科学家约书亚·邦加德（Josh Bongard）与生物学家迈克尔·莱文（Michael Levin）合作，利用100%的非洲爪蟾细胞，创造出一种可编程、可自主移动、可降解的活细胞机器人，将其命名为xenobots（爪蟾拉丁名“Xenopus laevis”和机器人“robots”两个词的结合），研究成果发表在《美国科学院院报》上。
首先，计算机专家借助超级计算机开发出一种复杂的进化算法，来设计机器人模型。他们模拟出非洲爪蟾的皮肤和心肌细胞的最佳组装方案，希望这些细胞能自主移动，甚至自动修复。接下来，生物学家从非洲爪蟾胚胎中分离出干细胞，让干细胞进一步分化成皮肤细胞和心肌细胞。
根据超级计算机设计的机器人模型，研究人员将皮肤细胞放在上层，将有运动能力的心肌细胞放在下层，中间则可设计成 “口袋”，以便于携带药物。
根据不同设计，这种活细胞机器人不仅能直线运动，还会绕圈运动，也可负重前行，具备递送药物或其他医用材料的潜力。
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利用非洲爪蟾的皮肤和心肌细胞组装而成的活细胞机器人xenobots。｜来源：Douglas Blackiston and Sam Kriegman
一年之后，研究人员再次改进这种活细胞机器人，推出了xenobots 2.0。相关成果发表在2021年3月21日的《科学-机器人》杂志上。相比xenobots 1.0 ，xenobots 2.0主要具备六个新特点：
一是只需一种细胞。新的设计只用到一种细胞，即非洲爪蟾的皮肤细胞，抛弃了原来充当动力的心肌细胞。因为细胞种类更少，引发机体免疫排斥反应也会越小。
二是可自动组装。由于单个细胞具有喜欢“抱团”的特点，可以实现单细胞自动组装，不再需要进行人工组装。
三是运动速度更快。既然没有心肌细胞，那么细胞团的动力来自哪里呢？原来非洲爪蟾皮肤上皮细胞表面能长出纤毛，可以以特定方式来回移动或旋转，为细胞机器人提供动力，速度甚至超过原来的心肌细胞。
四是存活时间更长。第一版细胞机器人大约只能存活1周左右，但是给这些细胞添加特殊的营养素后，可以存活超过90天。
五是具有自动修复能力。新的细胞机器人即使被剪成两半也能重新“抱团”，大概在5分钟内即可恢复原有形状并继续工作，这点可能是金属机器人、塑料机器人甚至是DNA机器人都无法比拟的。
六是具有记忆能力。研究人员通过荧光蛋白来检测细胞机器人是否具有记忆力，荧光蛋白大多数时候是发绿光，只有在波长390纳米的蓝光照射下，荧光蛋白会发红色荧光。当研究人员让10个细胞机器人在390纳米蓝光照射点附近活动，结果有3个细胞机器人发出红光，而其他机器人则仍然保留绿色，表明这3个细胞机器人曾经游进过蓝光区域。
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细胞机器人即使被剪成两半，也能迅速自我修复。｜来源：Douglas Blackiston and Sam Kriegman
不止于机器人
之所以将这些微小的细胞团称为机器人，是因为它们能根据提前设定的程序，以固定的形状、固定的运动方式，去完成特定的任务，如同常见的金属机器人那样。
在小范围的模拟实验中，研究人员发现，新版细胞机器人比旧版细胞机器人能更快更好地完成碎片收集任务，覆盖更大的面积，还能穿过狭窄的毛细血管。所以除了带药，研究人员还想让这种细胞机器人充当清洁工。例如，可以通过编程将细胞机器人释放到海洋中，吸附微塑料颗粒，为清除海洋中的塑料污染提供一种更简便的方法。
虽然活细胞机器人有这么多实际用途，但关于活细胞机器人本身，仍有很多问题有待解答。例如，单个细胞为什么喜欢聚集成团？细胞如何知道要组装成多大规模然后停止？细胞机器人中成百上千个细胞如何协同一致工作？细胞机器人被切割后可自我修复，之后会不会自我繁殖，甚至进化成有机体？
这些问题的解答，将为我们理解一些生物如何进行自我修复提供启发，更可能为研究多细胞生物的起源和演化提供新视角。通过创造活细胞机器人来反思生命本身的奥秘，或许才是活细胞机器人带给我们更大的惊喜。
参考文献
1.Rothemund, P. Folding DNA to create nanoscale shapes and patterns. Nature. 2006, 440: 297–302. doi:10.1038/nature04586.
2.Shawn M. Douglas, Ido Bachelet, George M. Church. A Logic-Gated Nanorobot for Targeted Transport of Molecular Payloads. Science. 2012, 335(6070): 831–834. DOI: 10.1126/science.1214081.
3.Li S, Jiang Q, Liu S, et al. A DNA nanorobot functions as a cancer therapeutic in response to a molecular trigger in vivo. Nat Biotechnol. 2018;36(3):258-264. doi: 10.1038/nbt.4071.
4.Kriegman S, Blackiston D, Levin M, Bongard J. A scalable pipeline for designing reconfigurable organisms. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(4):1853-1859. doi:10.1073/pnas.1910837117.
5.Douglas Blackiston，Emma Lederer，Sam Kriegman, et al.A cellular platform for the development of synthetic living machines. Science Robotics. 2021, 52(6), eabf1571. DOI: 10.1126/scirobotics.abf1571.
6.https://www.quantamagazine.org/cells-form-into-xenobots-on-their-own-20210331/
7.https://now.tufts.edu/news-releases/scientists-create-next-generation-living-robots
