口服给药因其给药简单、患者接受度高、方便、成本效益好而受到临床青睐。而由于胃肠道复杂的生理环境，如丰富的消化酶、时空变化的pH值以及黏膜屏障，许多药物容易失活，吸收率低，尤其是大分子像蛋白质。因此，将特殊的化学修饰和纳米载体引入口服给药系统以克服生物障碍的研究受到越拉越多的关注。尽管近年来相关研究取得了一定进展，但这些经过修饰的药物和药物载体是否可以通过粘性消化液有效扩散到作用部位仍存在争议。此外，现有的胃肠注射装置一般结构复杂，成本高，缺乏可控性，可能存在消化道梗阻等潜在风险。因此，开发有效的口服给药系统仍然备受期待。
鉴于此，南京大学赵远锦教授研究团队提出了一种由三个部分（磁性基板、可分离连接和尖端）组成的新型磁响应微针机器人，用于高效口服递送多功能大分子（图1）。在商品化肠溶胶囊的辅助下，它们可以口服，进入小肠时释放。受益于其极化磁性基板，微针机器人的尖端可以定向到小肠壁，克服障碍，插入组织，并在特定磁场下传递封装的活性物质。此外，在可分离连接降解后，尖端可以留在组织内部以持续释放活性物质，并且可以安全地排出磁性基质。基于这些特点，通过使用微针机器人口服胰岛素并有效调节猪的血糖，展示了微针机器人的实用价值。作者相信这种微针机器人可以口服递送多种大分子，从而开启口服给药的新篇章。相关工作以“Magneto-Responsive Microneedle Robots for Intestinal Macromolecule Delivery”为题发表在国际顶级期刊《Advanced Materials》上。
图1口腔磁响应微针机器人的组成、释放、给药和工作原理示意图
微针机器人的制造、表征和磁响应
作者将明胶甲基丙烯酰 (GelMA) 与牛血清白蛋白 (BSA) 混合，以便可分离连接可以被小肠液中的酶快速降解。聚（乙二醇）二丙烯酸酯（PEGDA）与可磁化微粒结合，从而保持对外部磁场的高剩磁。将这些溶液填充到模板内并一一固化，即可制作出微针机器人（图2）。由此产生的微针机器人具有有序排列的尖端和微小的尺寸，直径为 3 毫米。微针机器人可以承受的最大压缩力约为每根微针0.5 N，表明组织穿透成功。当施加磁铁以产生外部磁场时，微针机器人将以其尖端指向磁场方向的方式排列。通过调整磁铁的运动，磁性机器人的旋转和平移运动都可以得到很好的控制。
图2微针机器人的制造、表征和磁响应
微针机器人的穿透、脱离和释放能力
作者将由相同尺寸的尖端材料、连接材料和基底材料制成的水凝胶块分别浸入人工肠液 (AIJ) 中，观察到连接材料的湿重减少到原始材料的25%。此外，将微针机器人浸入37°C下的AIJ中，并在热混合器上以100 rpm的速度摇晃。发现尖端可以在40分钟内与磁性基板分离（图3）。作者使用磁铁将微针机器人进一步插入新鲜的猪小肠，并用提取的肠液 (EIF) 处理，以研究它们在更真实情况下的脱离和穿透效率。结果表明，与EIF接触的微针机器人的穿透率和脱离率均超过90%。体外进一步研究了微针机器人尖端的药物释放能力，吸头在6小时内释放了大约一半的携带胰岛素，48小时后释放了原始量的70%以上。
图3微针机器人的穿透、脱离和释放能力
机器人的体内磁操作及给药性能
在体内实验过程中，可以诱导微针机器人在麻醉小型猪的小肠中沿着磁铁导向的轨迹移动（图4）。随着小肠与磁铁距离的减小，局部磁场增强，微针机器人成功穿透肠黏膜。所有的穿透效率都接近100%，在猪体内猪小肠组织中的穿透深度达到500 µm，在离体人小肠组织中接近600 µm。为初步评估微针机器人的体内给药性能，作者制备了胰岛素微针机器人，并根据猪小肠与人肠的一般结构、厚度和成分的相似性，建立了糖尿病小型猪模型（图5）。发现经处理的小型猪的血糖水平会在约2小时内降至正常。口服葡萄糖后，如果用微针机器人治疗糖尿病小型猪，血糖水平略有增加并迅速恢复到正常血糖状态。
图4微型猪小肠内微针机器人的体内磁操作
图5微针机器人穿透力对比及血糖调节能力
小结：作者通过基于模板的制造策略开发了磁响应三组件微针机器人，以实现有效的口服给药。微针机器人的磁性基板可以通过外部磁场进行导航和控制；可分离的连接在与消化液接触时会迅速降解；而载药吸头可以打破肠道屏障，持续释放药物。这些微针机器人被封装在用于口服的商业肠溶胶囊中，并在小肠中释放。然后，它们在特定磁场的引导下，尖端面向小肠壁并穿透组织。在蠕动的帮助下，可分离连接的逐渐退化将使磁性基底与插入的尖端分离并被排出体外。通过使用这些微针机器人治疗链脲佐菌素诱导的糖尿病猪，证明了它们输送胰岛素和有效调节血糖的能力。这些特点表明了这种微针机器人在口服不同类型药物（包括大分子药物和生物活性药物）方面的实用价值。
